陳其美年少時因家貧（一說原為富商之家，13歲喪父後家道中落），15歲時輟學，到當地的一家
當舖當學徒，使其長兄及三弟能上學。
1902年，陳其美的三弟從
日本回中國，講述日本富強的情況，陳其美受啟發，決定不自封在當舖終生。
1903年，陳其美隻身到
上海，以任會計為生，同時結識各方人物。
1906年赴日本留學，入東斌警監學校，認識
孫中山，加入
同盟會；並在當地認識
蔣介石，二人後來更結拜為異姓兄弟。
1908年，陳其美回中國，在上海、
杭州等地加入
青幫，聯絡會黨支持革命。
1911年任
同盟會中部總會庶務部長。辛亥革命後，任上海滬軍都督。次年與光復會首領
陶成章因權力之爭，陳派蔣介石與
王竹卿刺殺陶於上海廣慈醫院。二次革命時，任上海討袁軍總司令。二次革命事敗後赴日本，支持孫中山另組
中華革命黨。
1915年袁世凱圖謀稱帝，陳其美再回中國反袁，
10月29日，陈其美主持中华革命党上海总部，兼中华革命军东南军司令长官。
11月10日，陈其美派人刺杀上海镇守使
郑汝成于
外白渡桥，
12月5日，策动上海軍隊反袁肇和舰起义失败。当夜，
霞飞路渔阳里5号总机关部被法租界巡捕房搜查，丁仁杰等多人被捕。
