祖父瞿景淳，官至礼部左侍郎，父瞿汝說，曾任善膳司官员、湖南学政。拜钱谦益为师，萬曆四十四年（1616年）進士。崇禎一朝時官至戶科給事中，崇祯五年（1632年）因事革職。崇祯十年（1637年）被捕入狱。瞿式耜妻妾多，迷信占卜、堪舆，一說为基督教徒。

晚年参加抗清活动，拥立桂王朱由榔，桂王以式耜為內閣大學士兼吏部右侍郎攝尚書事；驻守桂林，三次击退清军进攻。順治四年（1650年），城破被捕，囚于桂林风洞山临时监狱，作《浩气吟》。42天後，永历四年闰十一月十七日（1651年1月8日）與张同敞在桂林风洞山仙鹤岭下就義，有绝命诗：“从容待死与城亡，千古忠臣自主张。三百年吏恩泽久，头丝犹带满天香。”。

祖父瞿景淳，官至礼部左侍郎，父瞿汝說，曾任善膳司官员、湖南学政。拜钱谦益为师，萬曆四十四年（1616年）進士。崇禎一朝時官至戶科給事中，崇祯五年（1632年）因事革職。崇祯十年（1637年）被捕入狱。瞿式耜妻妾多，迷信占卜、堪舆，一說为基督教徒。

晚年参加抗清活动，拥立桂王朱由榔，桂王以式耜為內閣大學士兼吏部右侍郎攝尚書事；驻守桂林，三次击退清军进攻。順治四年（1650年），城破被捕，囚于桂林风洞山临时监狱，作《浩气吟》。42天後，永历四年闰十一月十七日（1651年1月8日）與张同敞在桂林风洞山仙鹤岭下就義，有绝命诗：“从容待死与城亡，千古忠臣自主张。三百年吏恩泽久，头丝犹带满天香。”。