世宗即位之初，頗有作為，革除先朝蠹政，诛杀明武宗時期的佞臣钱宁和江彬，裁革錦衣衛三萬餘人，节用宽民；不過明世宗為了祭祀生父興獻王的問題，與楊廷和等朝臣引發嚴重衝突，即大禮議事件。

大禮議後，世宗日漸腐化，濫用民力大事興建，迷信方士、尊崇道教，好長生不老之術，又採處女之經血煉丹，嘉靖二十一年（1542年）十月“壬寅宮變”中幾乎死於宮女之手。首輔严嵩專國二十年，殘害忠良，楊繼盛、沈鍊等朝臣慘遭殺害。吏治敗壞，爆发多起农民起义，邊事廢弛，長城北方蒙古鞑靼俺答汗寇邊，倭寇侵略中国東南沿海，就是“北虜南倭”的問題，後賴戚繼光、俞大猷等人率軍肅清倭寇。葡萄牙人在1557年（一說1553年）入居澳門。嘉靖四十五年二月，戶部主事海瑞上《治安疏》，世宗大怒，下獄論死，為徐階所救。同年十二月四日因服丹药中毒死，时年60岁，廟號世宗，死后葬于永陵（今北京明十三陵）。

世宗即位之初，頗有作為，革除先朝蠹政，诛杀明武宗時期的佞臣钱宁和江彬，裁革錦衣衛三萬餘人，节用宽民；不過明世宗為了祭祀生父興獻王的問題，與楊廷和等朝臣引發嚴重衝突，即大禮議事件。

大禮議後，世宗日漸腐化，濫用民力大事興建，迷信方士、尊崇道教，好長生不老之術，又採處女之經血煉丹，嘉靖二十一年（1542年）十月“壬寅宮變”中幾乎死於宮女之手。首輔严嵩專國二十年，殘害忠良，楊繼盛、沈鍊等朝臣慘遭殺害。吏治敗壞，爆发多起农民起义，邊事廢弛，長城北方蒙古鞑靼俺答汗寇邊，倭寇侵略中国東南沿海，就是“北虜南倭”的問題，後賴戚繼光、俞大猷等人率軍肅清倭寇。葡萄牙人在1557年（一說1553年）入居澳門。嘉靖四十五年二月，戶部主事海瑞上《治安疏》，世宗大怒，下獄論死，為徐階所救。同年十二月四日因服丹药中毒死，时年60岁，廟號世宗，死后葬于永陵（今北京明十三陵）。