崇祯年间进士。授西安府推官。历任户部员外郎，郎中。崇祯八年（1639年），随盧象昇镇压各地农民起义。十年，被张国维推荐升任都御史，巡抚安庆，庐州，太平，池州及河南江西湖广部分府县。崇祯十四年总督漕运，崇禎十六年七月拜南京兵部尚书，参赞机务。崇禎十七年三月李自成攻佔北京，弘光政权建立后，拜礼部尚书兼东阁大学士，时称“史阁部”。時議設劉澤清、劉良佐、高傑、黃得功江北四鎮，史可法為兵部尚書，督師揚州。清兵入关后，曾主张与之议和，共讨李自成的农民军。后被马士英等人排挤，于是督师淮扬，竭力协调江北四镇将领，以抵御清兵。

順治二年四月，左良玉率數十萬兵力，由武漢舉兵東下，要清君側，“除馬阮”，馬士英竟詘史可法盡撤江防之兵以防左良玉，只得兼程入援，抵燕子磯，以致淮防空虛。左良玉為黃得功所敗，良玉嘔血死，全軍降清；史可法奉命北返，此時盱眙降清，泗州城陷。史可法遂至揚州，繼續抵抗清兵。顺治二年（1645年）5月10日，清豫亲王多铎兵围扬州，史可法傳檄諸鎮發兵援救，劉澤清北遁淮安，僅劉肇基等少數兵至，防守見絀。此時多爾袞勸降，史可法致《复多尔衮书》拒绝投降。副將史德威追隨史可法有年，可法收德威為義子，託以後事；二十四日清軍以紅衣炮攻城。入夜揚州城破，史可法自刎不死，眾人擁下城樓，大呼曰：“我史督師也﹗”，多鐸勸降他：「前以書謁請，而先生不從。今忠義既成，當畀重任，為我收拾江南。」但史可法表示：“城亡與亡，我意已決，即碎屍萬段，甘之如飴，但揚城百萬生靈不可殺戮﹗”，後壮烈就义。多铎因为攻城的清军遭到很大伤亡，心里恼恨，下令屠杀扬州百姓。大屠杀延续了十天，死亡八十萬人，史称“扬州十日”。史可法死后十二日，其遗体不知下落，隔年，史德威将其衣冠葬于扬州城天甯门外梅花岭。後來全祖望曾寫《梅花嶺記》描述此事。

崇祯年间进士。授西安府推官。历任户部员外郎，郎中。崇祯八年（1639年），随盧象昇镇压各地农民起义。十年，被张国维推荐升任都御史，巡抚安庆，庐州，太平，池州及河南江西湖广部分府县。崇祯十四年总督漕运，崇禎十六年七月拜南京兵部尚书，参赞机务。崇禎十七年三月李自成攻佔北京，弘光政权建立后，拜礼部尚书兼东阁大学士，时称“史阁部”。時議設劉澤清、劉良佐、高傑、黃得功江北四鎮，史可法為兵部尚書，督師揚州。清兵入关后，曾主张与之议和，共讨李自成的农民军。后被马士英等人排挤，于是督师淮扬，竭力协调江北四镇将领，以抵御清兵。

順治二年四月，左良玉率數十萬兵力，由武漢舉兵東下，要清君側，“除馬阮”，馬士英竟詘史可法盡撤江防之兵以防左良玉，只得兼程入援，抵燕子磯，以致淮防空虛。左良玉為黃得功所敗，良玉嘔血死，全軍降清；史可法奉命北返，此時盱眙降清，泗州城陷。史可法遂至揚州，繼續抵抗清兵。顺治二年（1645年）5月10日，清豫亲王多铎兵围扬州，史可法傳檄諸鎮發兵援救，劉澤清北遁淮安，僅劉肇基等少數兵至，防守見絀。此時多爾袞勸降，史可法致《复多尔衮书》拒绝投降。副將史德威追隨史可法有年，可法收德威為義子，託以後事；二十四日清軍以紅衣炮攻城。入夜揚州城破，史可法自刎不死，眾人擁下城樓，大呼曰：“我史督師也﹗”，多鐸勸降他：「前以書謁請，而先生不從。今忠義既成，當畀重任，為我收拾江南。」但史可法表示：“城亡與亡，我意已決，即碎屍萬段，甘之如飴，但揚城百萬生靈不可殺戮﹗”，後壮烈就义。多铎因为攻城的清军遭到很大伤亡，心里恼恨，下令屠杀扬州百姓。大屠杀延续了十天，死亡八十萬人，史称“扬州十日”。史可法死后十二日，其遗体不知下落，隔年，史德威将其衣冠葬于扬州城天甯门外梅花岭。後來全祖望曾寫《梅花嶺記》描述此事。